てんかん治療の歴史において、UCB社が開発したイーケプラ（一般名：レベチラセタム）の登場は一つの転換点であった。
それまでの薬が主にイオンチャネルやGABA受容体を標的としていたのに対し、イーケプラは神経伝達物質の放出（開口放出）を調節するSV2Aに結合するという、それまでの薬には無い特徴的な薬理学的プロファイルを持っていた。
作用機序が異なるということは医師や患者にとっても選択肢が増え、さらに併用すればてんかん発作が起きる確率を減らすこともできる。イーケプラはその唯一の作用機序をもって世界のてんかん治療において、唯一無二の存在だった。
そんなイーケプラの成功に沸くUCB研究室の片隅で、次世代の真のSV2Aリガンドを創出するプロジェクトが始動した。
そもそもイーケプラの標的がシナプス小胞タンパク質2A（SV2A）であると判明したのは、同薬が承認された後のことであり偶然であった。いわゆるセレンディピティ。
ならそのSV2Aに対して完璧にフィットする構造の薬を作ろうという事で完成したのが、今回の記事で取り上げる薬がブリーバラセタム、商品名ブリィビアクト。
ブリィビアクトの開発と承認の歩み
- 2003年：初期の合成戦略が特許として公開される。
- 2004年：4位置換ピロリドン誘導体として、強力な抗てんかん活性を持つ物質として紹介される。
- 2014年11月：米国食品医薬品局（FDA）へ新薬承認申請（NDA）を提出。
- 2016年1月：欧州（EU）にて「成人てんかん患者の部分発作に対する併用療法」として承認。
- 2016年2月：米国（FDA）にて、16歳以上の部分発作を有する患者に対する併用療法として承認。
- 2017年9月：米国にて、部分発作に対する単剤療法としての適応拡大が外挿に基づき認められる。
- 2024年6月：日本にて「てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）」を効能・効果として製造販売承認を取得。
- 2024年8月：日本での販売開始
作用機序
ブリィビアクトはシナプス小胞蛋白質2A（SV2A）に高親和性で結合する選択的リガンドである。SV2Aはシナプス小胞膜に存在する輸送体様膜蛋白質であり、神経伝達物質の胞吐放出を調節する主要因子と考えられている。本剤はSV2Aの基質結合部位に結合し、神経伝達物質（特にグルタミン酸等の興奮性伝達物質）の過剰放出を抑制することで発作閾値を上昇させる。
イーケプラと同一の結合ポケットを占有するが、4位のプロピル基がTyr461およびIle663残基とvan der Waals相互作用を追加的に形成するため、親和性が15〜30倍向上。この結合は非競合的であり、SV2Aのコンフォメーション変化を誘導して胞吐過程を負に調節。
さらに、BRVにはLEVには認められない独自の薬理作用であるナトリウムチャネル阻害作用を有する。BRVはNa+電流を濃度依存的に阻害し、不活性化の速度を速めることが確認されている。
この二重のメカニズムが、広範な抗てんかんスペクトラムと高い有効性を支えている。
イーケプラの錠剤は大きかったのう。小さいものが好きなワシの好みではなかったのう。
標的であるSV2Aに対する親和性が低かったので服用する薬の量も必然と多くなりました。
ブリィビアクトはSV2Aに対する作用以外にも何か隠し味を持っておるようじゃのう。
ナトリウムチャネル阻害作用も有しています。カルバマゼピンやラモトリギンの主作用と共通の作用機序です。。
イーケプラとテグレトールを併用している場合は、もしかしたらブリィビアクト単剤でいける可能性もありそうじゃのう。
構造式
BRVの基本骨格は、LEVと同様の2-ピロリドン環（5員環のラクタム）。薬理学的な鍵となっているのは、ピロリドン環の4位に導入されたプロピル基。
この側鎖の存在が、イーケプラとの決定的な差異を生んでいる。SV2Aという鍵穴に対し、イーケプラは比較的シンプルな構造で適合していたが、BRVはこのプロピル基という突起を持つことで、受容体内部の疎水的なポケットにより深く、強固に嵌まり込むことが可能となった。この構造変化が、SV2Aへの親和性を劇的に向上させ、薬効の増強に直結している。
また、本分子は2つの不斉中心（2位と4位）を持ち、臨床で使用されるのは(2S, 4R)体である。この特定の立体配置が維持されることで、ターゲット分子との最適な幾何学的適合が保証されている。合成の観点からも、この高度な立体制御が品質と有効性の根幹をなしている。
イーケプラとの違いは赤で囲ったプロピル基だけなんじゃのう。
プロピル基を導入したことで脂溶性が高まり、脳への移行性が高まりました。
図にある2Sとか4Rってなんじゃ？
ブリィビアクトは2つのキラル中心を有するジアステレオマーです。
ステレオがなんじゃって？
同じ構造式に見えても、立体的に違うものがあるんです。薬として使用されているのは(2S, 4R)体です。
適応症[日本vs 米国（FDA）の比較]
| 疾患名・病態 | 日本 | 米国 |
|---|---|---|
| 部分発作（二次性全般化を含む） | ○ | ○ |
| 成人患者への投与 | ○ | ○ |
| 小児患者への投与 | ×（治験未実施） | ○（生後1ヵ月以上） |
| 単剤療法 | ○ | ○ |
| 併用療法 | ○ | ○ |
ブリィビアクトは日米ともに部分発作を主対象としている点は共通しているが、適応範囲には規制上の差異がある。FDAは、成人での臨床成績と薬物動態データの外挿に基づき、生後1ヵ月以上の小児への使用や、初診時からの単剤療法を早期に認可している。
一方、日本では承認当初より単剤および併用療法の両方が認められているが、小児に関しては国内治験の未実施を理由に現時点(2026年4月時点)では適応外となっている。
現時点では日本じゃと15歳未満には使用できないじゃのう。米国は生後一か月から使えるのになんでじゃろ？
米国には小児用医薬品の開発を促す法律（PREA）があり、新薬承認時に小児用試験の実施が義務付けられています。まぁ簡単に言えば臨床試験をしてるかどうかの差です。
イーケプラの粉剤は生後一か月から服用できるわけじゃし、いつかブリィビアクトも日本で小児用が開発されるかもしれんのう。
特許が切れたイーケプラの後継薬としては、是が非でも適応を広げたいはずなのでいつか小児用ができると思います。
Pivot Study：EP0083試験
| 試験デザイン | 多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験 |
|---|---|
| 対象（P） | 1〜2剤の抗てんかん薬併用でも発作がコントロールされない16〜80歳のてんかん患者 |
| 介入（I） | BRV 50mg/日群、200mg/日群（1日2回投与） |
| 対照（C） | プラセボ群 |
| 主要評価項目（O） | 12週間の治療期間における28日あたりの部分発作回数の減少率 |
| 結果 | プラセボ群に対し、50mg群で24.5%、200mg群で33.4%の有意な発作減少(p<0.001) |
ブリィビアクトは用量依存的に優れた発作抑制効果を示した。主要評価項目のみならず、副次評価項目である発作消失率においてもプラセボ群（0%）に対し、200mg群で9.4%（日本人集団）という高い達成度を示した。
これは既存薬でコントロール不良な難治性患者において、完全な発作コントロールを実現し得るポテンシャルを証明したものである。
ブリィビアクト最大量の200mg/dayを服用しても減少率が33.4%とは期待外れじゃのう。
いえ、この試験の対象者は他の薬が無効だった難治性の人たちです。その人たちの効果があり、尚且つ完全に発作が消えた患者さんがいるということは意義があります。。
用法・用量
| 設定内容 | |
|---|---|
| 通常用量 | 1日50mgを1日2回に分けて経口投与 |
| 増減範囲 | 症状により1日200mgを超えない範囲で適宜増減可能 |
| 投与方法 | 空腹時・食後いずれも可 |
腎機能による調節：重度の腎機能障害患者において、未変化体の曝露量に大きな変化はないが、非活性代謝物の蓄積が認められるため、慎重な観察が必要である。ただし、標準的な用法用量の範囲内では、一律の用量調節は不要とされている。
服用する薬を増やせば増やすほど発作は抑えられそうじゃのう。
50mgと200mgでは有意差がありますが、100mgと200mgでは効果に差が無かったという別のデータがあります。そのあたりが薬効的に上限かと。
じゃから1日200mgまでと決められておるんじゃのう。
米国のデータだと、1日800mgまでの最大耐性はあるそうですが副作用である浮動性めまいや傾眠が現れるそうです。
過ぎたるは猶及ばざるが如しじゃのう。
重大な副作用：攻撃性
ブリィビアクトで最も注意を要するのは攻撃性の高まり。
激越、精神病性障害、易刺激性などの精神症状含む。 これらの副作用は、LEVでも既知の事象であり、ピロリドン系薬剤に共通したSV2Aリガンドとしての特性に由来する可能性がある。
大脳辺縁系など、感情制御に関わる部位のSV2Aへの作用が、一部の患者で神経伝達のバランスを不安定にさせ、抑制性の低下を招くことが機序として推察される。
攻撃力の高まり？
攻撃性です。物理的な話ではなく精神的な話です。
そういえばイーケプラを服用したときも無性に心が落ち着かんかったのう。
同じ作用機序をブリィビアクトも有しているのでラセタム系共通の副作用かと思われます。
SV2Aに作用して興奮性物質を抑制するんじゃから逆になりそうなもんじゃがのう？
SV2Aは抑制系のGABA神経系にも存在します。そこに作用すると抑制系が抑制されるのではないでしょうか？
飲んですぐにイライラするんかのう？
最初の一週間で攻撃性の高まりが起こりやすいそうです。なので患者本人やその周辺者にあらかじめ伝えておくとトラブル予防になります。
併用薬
| 薬剤名 | 臨床的影響・機序 |
|---|---|
| リファンピシン | BRVの血中濃度が約45%低下。CYP2C19,CYP2C8の誘導による代謝促進が原因。 |
| カルバマゼピン | BRV濃度が低下するだけでなく、CBZの活性代謝物であるCBZ-エポキシドの濃度が上昇し、ふらつき等の副作用が増強する。 |
| フェニトイン | BRVの代謝をPHTが促進し血中濃度が低下、BRVがPHTの代謝酵素を阻害 |
併用禁忌に指定されている薬剤はない。しかし、臨床上重要な併用注意が存在する。
米国では、リファンピシン併用時にBRVの用量を最大2倍まで増量することを具体的に推奨しているが、日本の添付文書では具体的な増量幅の記載はなく注意に留まっている。
また、イーケプラとの併用について、米国では「追加の治療的ベネフィットはない」と明記されており、作用機序の重複による無効な多剤併用を避けるよう示唆している。
イーケプラの長所である併用禁忌薬が無いという部分がブリィビアクトにも受け継がれています。
しかし併用注意薬の組み合わせをみると肝代謝が関わる薬なんじゃのう。
イーケプラは腎排泄の薬でしたがブリィビアクトは肝代謝が関わります。なのでそこは注意です。
ちなみにその2つを併用したらどうなるんじゃ？
FDAでは「追加の治療的ベネフィットはない」と明記されいます。作用機序の重複による無効な多剤併用を避けるよう示唆しています。
ナトリウムチャネル阻害作用を有していても併用は無意味なんじゃな。
痛風持ち高血圧の患者にニューロタンとオルメテックを併用するのは微妙でしょう。
イーケプラからブリィビアクトへ
てんかん治療において、ブリィビアクトは、先行薬であるイーケプラの功績を継承しつつ、その課題を克服するために設計された進化型の薬。
イーケプラは優れた薬だが、副作用としてイライラ感、焦燥感、易刺激性、抑うつといった行動・精神症状が現れやすい点が臨床上の大きな課題。これにより、発作は止まっていてもQOLが低下し、服用を断念するケースが少なくない。
イーケプラで精神的な副作用が出た患者がブリィビアクトに切り替えることで、発作抑制を維持したまま副作用だけを解消できる可能性を有しているため、治療の継続性を高める鍵となりえる。
日本においては現時点で15歳未満への処方はできないが、イーケプラの後継薬として適応拡大が期待される。
日本では2024年に承認されたばかりじゃし、これから売上が伸びそうじゃのう。
イーケプラの特許切れで同じ製薬会社のUCBはブリィビアクトへの切り替えを進めています。MRも頑張って医師にアピールしているでしょう。
このブリィビアクトって具体的にはどれくらい売れているんじゃ？
2025年だと全世界で7億5,800万ユーロです。
日本円にすると軽く1,000億円は超えておるのう。大商いじゃ。
しかし、主要な市場である米国で2026年に特許が切れたので来年以降が売上が下がると思います。
日本では2024年に登場したばかりの薬なのに、海外ではもうジェネリック医薬品が登場するんじゃのう。
日本では2034年あたりまで特許期間なのでジェネリック医薬品は登場しません。
ブリィビアクトは50mg錠が600円もするから早う安くなってほしいのう。
イーケプラは500mg錠で100円、1日2錠服用しても200円ですから薬価を考えたらスイッチングコスト高いですね。
てんかん発作は収まっても、銭が無くなって気を失いそうじゃのう。
Q1. 日本におけるブリィビアクト錠（ブリーバラセタム）の効能・効果として正しいものはどれか？
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